Rol de Hsp70 como chaperona moduladora del efecto del losartan en la transición epitelio- mesénquima durante el daño renal causado por hipertensión - Costantino, Valeria Victoria (2019)

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La injuria renal relacionada con la hipertensión se caracteriza por atrofia tubular, fibrosis intersticial y fibrosis periglomerular. Entre los factores implicados en la progresión de estas lesiones se destacan la Angiotensina II y el estrés oxidativo, que, a nivel de las células tubulares, inducen una amplia gama de respuestas que incluyen: desorganización del citoesqueleto, pérdida de la polaridad y acumulación de miofibroblastos a través de la transición epitelio mesénquima (EMT) lo que contribuye de forma importante a la fibrosis renal. La EMT implica cuatro eventos fundamentales: Pérdida de la adhesión epitelial; expresión de novo de marcadores mesenquimales y reorganización de los filamentos de actina; disrupción de la membrana basal tubular; y migración e invasión. La regulación de este proceso es compleja e implica la activación de varios sistemas de señalización intracelular (como MAPK y RhoA/ROCK), y la síntesis de mediadores profibróticos, como TGF-B. Una de las respuestas celulares contra los efectos adversos de la acción de ROS es la producción proteínas de choque térmico, las cuales. ayudan a mantener y restaurar la función normal de las células frente a un estrés. En este contexto, nosotros observamos en células de túbulos proximales de ratas SHR, que Losartan induce una reducción del estrés oxidativo a través de la disminución de los niveles Nox4. Este descenso de Nox4 se debe a interacción de Hsp70 con su cochaperona CHIP, que regulan negativamente los niveles de Nox4 mediante degradación proteosómica. Resultados preliminares de nuestro laboratorio mostraron que el bloqueo del receptor AT1 con Losartan incrementa los niveles Hsp70. induciendo estabilización del citoesqueleto de actina, de las uniones intercelulares y disminución de la migración de las células de túbulos proximales renales de ratas espontáneamente hipertensas. En base a esto, en este proyecto investigaremos la relevancia de Hsp70 en la EMT y los mecanismos implicados en la regulación de dicho proceso. Los resultados obtenidos a partir de este trabajo nos brindarán una visión más integrada del rol de Hsp70 y los mecanismos moleculares que operan durante la EMT patológica. En conjunto, los datos aportarán sustento para el diseño racional de nuevas estrategias combinadas con el fin prevenir la nefropatía hipertensiva. Es importante destacar que este proyecto es continuación del proyecto anterior (convocatoria 2016), en el cual pretendemos completar los objetivos propuestos.