Participación de las células T CD8 exhaustas en fenómenos de neovascularización tumoral : rol de la hipoxia - Bannoud, Nadia (2019)
Actualmente, muchas de las estrategias terapéuticas contra el cáncer están orientadas a atacar a alguna de las dos características más distintivas de esta enfermedad, la inmunosupresión o la angiogénesis. La inmunoterapia consiste en la combinación de agentes inmunomoduladores, tales como anticuerpos dirigidos hacia receptores inhibitorios, como CTLA-4 y PD-1, expresados por células T exhaustas (Tex), con el fin de restituir la función efectora de estas células y favorecer la erradicación de los tumores. No obstante, se han reportado mecanismos de resistencia intrínseca y adaptativa que limitan la efectividad de esta terapia. En cuanto a las terapias anti-angiogénicas vigentes, la mayoría de ellas se basa en el bloqueo del sistema de señalización de VEGF/VEGFR-2, causando destrucción de la vasculatura y regresión tumoral. Sin embargo, la destrucción masiva de la vasculatura tumoral no permite la llegada de células inmunes al parénquima tumoral, impidiendo su remoción. Además, en muchos casos, la rápida disminución de la presión parcial de oxígeno induce hipoxia en el estroma tumoral, lo que dispara mecanismos que promueven la progresión tumoral y la metástasis. Por lo tanto, las falencias de las terapias actuales han motivado una intensa búsqueda de nuevos mecanismos y factores del microambiente tumoral que las expliquen y contribuyan a la generación de nuevas estrategias terapéuticas. En este proyecto investigaremos el rol de las células Tex en la angiogénesis tumoral, y la modulación ejercida sobre ellas por un microambiente hipóxico, con el fin de proveer nuevas herramientas para encontrar blancos terapéuticos que vinculen simultáneamente angiogénesis e inmunosupresión. En este proyecto proponemos analizar la expresión de factores proangiogénicos e inmunosupresores en células Tex diferenciadas in vitro a partir de células T de bazos de ratones normales y de células Tex aisladas de ratones portadores de tumores sensibles (melanoma) y resistentes (carcinoma de pulmón) al tratamiento anti-VEGF. También evaluaremos la capacidad proangiogénica de estas células mediante ensayos de tubulogénesis, migración e invasión. A su vez, induciremos hipoxia in vitro e in vivo para analizar si la misma es capaz de modular la funcionalidad de las células Tex.